Leiden mutation
  • Mutación Leiden
    Coágulo de sangre en microscopía electrónica de barrido

    El profesor Dahlback y sus colaboradores describieron lo que denominaron «resitencia a la proteína C activada» (RPCA) en 1993, cuya causa es usualmente un mutación puntual en el factor V.

  • EN 1995, un grupo liderado por el profesor Bertin realizó un descubrimiento importante sobre una mutación puntual en el gen del factor de coagulación V. Esta mutación relacionada a la trombofilia fue detectada en más del 90% de individuos con hallazgos de laboratorio de resistencia a la proteína activada C. El lugar de su descubrimiento fue la ciudad de Leiden y la proteína mutada fue llamada FV Leiden.

¿Cómo afecta la mutación Leiden a la coagulación sanguínea?

Mutación Leiden La mutación Leiden en el factor V es la forma más común de trombofilia y la predisposición genética a la trombosis más común.  Esta es una mutación puntual que consiste en la sustitución del nucleótido G (guanina) por el A (adenina) en el punto 1691 en la molécula de ADN de este gen. (FV G1691A), vea la imagen. La consecuencia de esta sustitución de nucleótidos es la sustitución de arginina (Arg = R) por glutamina (Gln = Q) en la cadena de péptidos en el lugar 506 (FV R506Q). Esto causa una resistencia del factor V a la actividad coagulante de la APC (proteína activada C), es decir resistencia a la APC.

La proteína C es un inhibidor natural de la cascada de coagulación al actuar como anticoagulante en cascada de coagulación sanguínea.  La proteína C se encuentra como un precursor inactivo en el plasma. En la superficie del endotelio vascular, la trombina, unida a la trombomodulina, cambian la proteína C a su estado activado (APC). La APC es capaz en ese momento, junto con la proteína S, de inactivar los factores de coagulación V y VIII. Este mecanismo dificulta la producción excesiva de trombina. De esta forma se inhibe to da la cascada de coagulación.

La proteína C activada es el inhibidor natural del factor V. De esta forma, cuando el factor V se vuelve resistente a la APC debido a una mutación, ocurre un desbalance en la cascada de coagulación. La gran mayoría de casos de resistencia a la APC (hasta un 95%) son debidos a una mutación puntual en el factor V G1691A.

Mutación Leiden y el riesgo de trombosis

La resistencia a la APC es un factor de riesgo, puesto que aumenta de gran manera el riesgo de complicaciones trombóticas en comparación con la norma. Otros factores de riesgo para la trombofilia son la terapia de reemplazo hormonal, edad avanzada, sobrepeso, falta de actividad física, fumar, y la historia familiar. El riesgo puede aumentar hasta en 100 veces cuando la mutación Leiden se combina con otras mutaciones (FII, MTHFR).

La mutación Leiden o mutación en el factor V incrementa el riesgo de complicaciones tromboembólicas de 5 a 10 veces en heterocigotos y de 50 a 100 veces en homocigotos. También incrementa el riesgo de trombosis. La mutación Leiden se encuentra en 20-60% de las personas con trombofilia. Esta mutación está presente en aproximadamente 20% de todos los casos de trombosis, en un 50% de los casos de trombosis venosa profunda con historia familiar, y en un 60% de casos de trombosis asociados con el embarazo. El riesgo de trombosis venosa para los individuos homocigotos es aproximadamente 10 veces mayor que el de heterocigotos y cerca de 90 veces más alto que en los individuos sin la mutación.  La mayor incidencia de trombosis en un homocigoto de la mutación Leiden en comparación con los heterocigotos muestra un tipo de herencia codominante.

La mutación Leiden no se considera un factor de riesgo para la embolia pulmonar idiopática o para la trombosis arterial. Algunos estudios reportan una asociación entre la mutación y una incidencia más alta de isquemia cerebral transitoria y trombosis cerebral venosa. Se describe también un mayor incidencia de ataques cardíacos solo en fumadores con mutación Leiden.

Diagnóstico de la mutación Leiden

La mutación Leiden del factor V es una trombofilia hereditaria y solo puede ser diagnosticada mediante pruebas genéticas del factor V (prueba PCR). El hallazgo de resistencia a la APC no es específico, debido a que también existe una forma adquirida de resistencia a la APC, por ejemplo, en el embarazo, por el uso de anticonceptivos orales, etc. La resistencia a la APC puede ser producida simplemente al reducir los niveles de factor V. Si una persona llega a niveles  reducidos de factor V al ser un heterocigoto para el factor V Leiden, llega a un estado denominado «resistencia a la APC pseudo homocigota».

Incidencia de la mutación Leiden

La mutación Leiden heterocigota representan un 5% de la población blanca, los homocigotos del Factor V Leiden con uno de cada 5000 personas.

La mutación Leiden tiene una interesante dependencia en factores raciales y geográficos. Es más frecuente en la población caucásica de los países del norte, especialmente en Escandinavia y en algunas zonas en el norte de Alemania esta mutación donde se ha detectado en 20% de la población. La más alta incidencia de la mutación del factor V Leiden es en Suecia y desciende gradualmente hacia el sur, donde las tasas más bajas se dan en Italia y España. La incidencia de esta mutación hereditaria dominante en el factor V es de 3-15% en la población saludable de blancos de Europa y Norteamérica y es bastante rara en otras partes del mundo.  Entre europeos y estadounidenses es el 5%.

La mutación Leiden muestra un claro «efecto fundador», el cual fue encontrado a través de estudios genéticos de la población. Esta mutación fue formada hace 30 o 40 mil años atrás, en un cierto fundador de origen blanco caucásico. Los científicos sospechan la trombofilia trajo a sus portadores cierta ventaja genética. Por ejemplo, hemorragias severas que resultaban rápidamente en un shock hemorrágico en las condiciones nórdicas, no producían tanta perdida de sangre en los portadores de esta mutación. Además, durante el parto, los portadores de esta mutación podían perder menos sangre. La mutación del factor V Leiden en la población asiática y negra está virtualmente ausente.

Herencia del factor V Leiden

La mutación Leiden es una enfermedad autosómica intermedia, lo que significa que los síntomas ocurren en homocigotos y heterocigotos, pero en homocigotos se expresa de manera más intensa.

Los homocigotos Leiden tienen ambos alelos afectados, así que siempre van a transmitir un alelo mutado a su descendencia, es decir que sus hijos son al menos heterocigotos para esta mutación. Los heterocigotos Leiden tienen un alelo sano y otro mutado. Esto significa que el alelo mutado se puede ser transmitido a los hijos, pero no necesariamente. Los portadores heterocigotos de esta mutación no la trasmiten necesariamente a su descendencia. Cuando se reúne una pareja de heterocigotos para esta mutación, su bebé puede nacer completamente sano, heterocigoto u homocigoto para esta mutación.

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